Dinâmica Molecular da Proteína Falcipaína:

A malária é uma doença infecciosa de grande impacto na história mundial. As febres periódicas e a esplenomegalia são relatadas desde 2700 a.c. em escritos egípcios e chineses. Assume-se que a doença se espalhou na Europa durante o século XII, tendo os conquistadores europeus e colonizadores importado as espécies Plasmodium malarie e Plasmodium vivax para as Américas. O surgimento do Plasmodium falciparum coincide com a importação dos escravos africanos e, no século XVIII, a malária já estava difundida mundialmente.

Atualmente, estima-se que 300 a 500 milhões de indivíduos são infectados por ano e cerca de 40% da população mundial vive em área de risco de infecção. A doença é causada principalmente por quatro espécies de parasitas, dos quais o Plasmodium vivax e o Plasmodium falciparum causam 95% das infecções, sendo, o último, responsável pela forma mais severa. São atribuidas a ele cerca de 1 a 3 milhões de mortes por ano, principalmente de crianças em regiões endêmicas na África. Embora a malaria causada pelo P. vivax tem sido historicamente categorizada como benigna, estudos recentes indicam que a infecção pode tambem causar severidade da doença. O ciclo eritrocítico da malária é o principal responsável pelas manifestações clínicas da doença, dessa forma, os medicamentos se concentram nesse estágio da infecção. Durante muitos anos a cloroquinina era o medicamento mais usado contra a malária. Atua interferindo com o processo de biocristalização da hemozoína, liberando os radicais heme que são tóxicos ao parasita. Devido ao amplo uso da droga, surge resistência principalmente pelo P. falciparum

A ACT consiste no melhor tratamento da malária não-severa, mas devido ao alto custo do tratamento, não é totalmente implementado. Além disso, atualmente estão em desenvolvimento cerca de 40 vacinas contra P. falciparum e P. vivax e 16 delas já estão em testes clínicos. Há relatos de surgimento de resistência pelo P. falciparum à artemisina na região fronteira entre o Cambodia e a Tailândia, provavelmente devido a exposição da população parasitária à monoterapias de artemisina em doses sub-terapêuticas ao longo dos últimos 30 anos, fato que reforça e impulsiona a busca por novas terapias e novos alvos no combate contra a malária. As Falcipaínas (FP) são cisteíno-proteases essenciais para o metabolismo e ciclo de vida do P. falciparum, porque participam ativamente da degradação da hemoglobina, a fim de obtenção de aminoácidos para própria alimentação, e também das etapas de saída do parasita do eritrócito. Diversos trabalhos têm demonstrado que o uso de inibidores contra as Falcipaínas impede o desenvolvimento de parasitas em cultura e consegue curar a malária em modelo animal (SONI et al., 2005).

No vídeo podemos observar a estrutura tridimensional da Falcipaína-2 onde está representada a sua estrutura secundária. Como pode ser visto, a enzima apresenta um braço formado por folhas-beta e loop e é o motivo de ligação da enzima à hemoglobina. Podemos ver uma cavidade onde está presente um pequeno substrato peptídico. Cavidade essa que corresponde ao sítio ativo da enzima. Nessa região ocorre a clivagem de substratos e é o foco de interesse dos candidatos a inibidores enzimáticosComo pode ser visto na representação de superfície da enzima, o sítio ativo deve acomodar adequadamente o substrato para que a enzima possa realizar a sua função, ou seja, o encaixe deve ser adequado como uma chave numa fechadura mas de forma mais complexa onde a fechadura também adéqua a sua forma para que a chave se encaixe corretamente. O sítio ativo pode ainda se subdividir em quatro regiões, coloridas em vermelho. Ao visualizar a dinâmica molecular da enzima com seu substrato, podemos descrever o comportamento das duas moléculas.

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