Desenho racional de fármacos assistido por computador CADD

Triagem virtual, ancoramento molecular e otimização de candidatos contra alvos de interesse terapêutico, com validação por simulação.

5 projetos

Aplicação de estratégias computacionais integradas para identificação e priorizaação de inibidores da telomerase humana como abordagem terapêutica contra o câncer

Amanda Macedo LeandroMSc.

A telomerase humana é reativada na maioria dos tumores e desempenha papel central na manutenção dos telômeros e na capacidade proliferativa ilimitada das células cancerígenas, tornando sua subunidade catalítica, hTERT, um alvo promissor para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. O seguinte projeto propõe o desenvolvimento e a aplicação de estratégias computacionais integradas para a identificação e priorização de potenciais inibidores da telomerase humana. A abordagem combina triagem virtual, diferentes métodos de docagem e rescoring, análise de interações proteína-ligante e dinâmica molecular. Serão exploradas estratégias para aumentar a robustez da priorização dos candidatos, bem como ampliar a diversidade química do conjunto selecionado. Dessa forma, pretende-se estabelecer um fluxo computacional sistemático e robusto capaz de explorar grandes bibliotecas químicas e selecionar candidatos estruturalmente diversos e com maior potencial de interação com a telomerase.

Equipe: Amanda Macedo Leandro, Danielle Jesus Marques

Validação da análise in silico do receptor TcPAQR4 de Trypanosoma cruzi como alvo farmacológico

Ana Clara Magalhães Gomes

O agente etiológico da doença de Chagas é o protozoário Trypanosoma cruzi, um parasita que infecta mamíferos. Em um estudo anterior, descobriu-se que o receptor TcPAQR4 desempenha um papel essencial na infectividade do parasita. Consequentemente, a triagem virtual de pequenas moléculas direcionadas ao receptor, o rescore e o perfil de interação dos ligantes mais promissores foram realizados anteriormente pela aluna de mestrado Maria Clara Esteves Monachesi. Portanto, o presente projeto visou validar a metodologia desenvolvida anteriormente, tomando aprofundamentos referentes a minimização de energia da estrutura do receptor e a ampliação do número de poses a serem avaliadas (3). A comparação de resultados visa encontrar uma molécula comum a ambas as análises que seja mais promissora como inibidor da proteína alvo.

Equipe: Maria Clara Esteves Monachesi, Pedro Henrique Monteiro Torres

Modulação alostérica da enzima tripanotiona redutase de Trypanosoma cruzi: Um estudo de triagem orientado por caracterização dinâmica e estrutural

Guilherme SpeltaMSc.

A Doença de Chagas, causada pela infecção por Trypanosoma cruzi, é a parasitose mais letal nas Américas. Tripanossomatídeos possuem uma via exclusiva de controle do estresse oxidativo, ausente em humanos, o que a torna um alvo particularmente atrativo para o desenvolvimento de fármacos, dada sua essencialidade para a sobrevivência do parasita. Dentro dessa via, a tripanotiona redutase é uma enzima chave responsável pela manutenção do equilíbrio redox no parasito. Este projeto tem como objetivo investigar a presença e a relação de cavidades na enzima tripanotiona redutase de T. cruzi com seu sítio ativo, utilizando abordagens computacionais como dinâmica molecular, análise de modos normais e conservação evolutiva. Busca-se identificar possíveis efeitos alostéricos que possam ser explorados como estratégias farmacológicas.

Equipe: Pedro Geraldo Pacutti, Guilherme Spelta, Heitor Azanha (estagiário)

Prospecção e investigação do potencial antichagásico de candidatos a inibidores de um receptor de membrana de Trypanosoma cruzi (TcPAQR4)

Maria Clara Esteves MonachesiBSc.

Trypanosoma cruzi, o agente etiológico da doença de Chagas, representa um problema de saúde pública no Brasil. Nosso grupo identificou recentemente o TcPAQR4, um homólogo de T. cruzi aos receptores humanos de Progestina e AdipoQ (hPAQRs), como um receptor putativo para o fator de ativação plaquetária (PAF) e a liso-fosfatidil colina (LPC). Esses receptores pertencem à família PAQR, caracterizada por sete domínios transmembranares (7TM). Ao longo de seu ciclo de vida complexo, o T. cruzi passa por diversas transições morfológicas, entre epimastigotas, tripomastigotas e amastigotas, em seu inseto vetor e hospedeiro mamífero. Nossas descobertas indicam que o TcPAQR4 possui um papel importante na diferenciação de epimastigotas em tripomastigotas in vitro, assim como na infecção de tripomastigotas em macrófagos. Experimentos com parasitas knockdown para o TcPAQR4 mostraram responsividade ao PAF e ao LPC comprometida, confirmando o envolvimento do receptor em diferenciação mediada por sinais. Em um estudo prévio, modelamos o TcPAQR4 e triamos mais de 500k compostos de bibliotecas do Enamine para potenciais inibidores, utilizando docagem molecular seguida de análise receptor-ligante, e as 20 moléculas mais promissoras foram selecionadas para estudos adicionais in vitro e in silico. No presente estudo, estamos conduzindo simulações de Dinâmica Molecular (DM) do TcPAQR4 inserido em uma membrana de tripomastigota de T. cruzi em cinco configurações: (1) livre de ligantes, (2) ligado ao PAF, (3) ligado ao LPC, (4) ligado ao WEB 2086 (inibidor conhecido de PAFR), e (5) ligado aos candidatos mais promissores in vitro.

Equipe: Eu, Ana Clara Magalhães, Pedro Torres, Angela Hampshire

Modelagem da estrutura e seleção de potenciais inibidores para a proteína quinase TcMK2 de Trypanosoma cruzi

Marianna Zuin Maia dos SantosBSc.

Quando é realizado o nocaute do gene que codifica a TcMK2 em T. cruzi, observa-se que os organismos não completam a metaciclogênese, processo do ciclo de vida do parasito em que ele se diferencia de epimastigota para tripomastigota metacíclico. Esse projeto visa modelar a estrutura e eleger possíveis inibidores para a TcMK2 usando abordagens in silico. A inibição dessa proteína pode ser usada como estratégia para analisar a importância da mesma em outras etapas do ciclo de vida desse parasito e no tratamento da Doença de Chagas.